NOVITA’ DALLA LETTERATURA – A cura dr. G. Trisolino

Parigi, ESC 2019: Linee Guida per le dislipidemie 

Dott.ssa Liuba Fusco, Specialista in Cardiologia (Bologna); Dott.ssa Anna Pontarin, Specializzanda di Geriatria presso l’Università di Padova

 

A pochi anni di distanza dalle precedenti indicazioni, di recente sono state presentate le nuove Linee Guida congiunte dell’ESC (European College of Cardiology) e EAS (European Atherosclerosis Society) sulla gestione della dislipidemia (1), che propongono livelli di colesterolo più severi, rapportati alle diverse categorie di rischio cardiovascolare (CV) del paziente con un’ importante acquisizione: “lower is better”. A differenza dei valori tensivi e della glicemia, che mostrano svantaggi se gestiti in maniera troppo aggressiva per il singolo soggetto (curva J), ormai è certo che per più bassi valori di colesterolo-LDL gli effetti protettivi sugli eventi cardio-cerebro-vascolari sono maggiori. Come anche rimarcato da Baigent dell’Università di Oxford: “Ormai ci sono prove schiaccianti del fatto che il C-LDL sia concausa dei principali eventi cardiovascolari e che riuscire ad ottenere valori di C-LDL molto bassi risulti protettivo.” I nuovi target della colesterolemia variano a seconda delle categorie di rischio CV e valgono sia per la prevenzione primaria che secondaria, associando alla terapia sempre modifiche adeguate dello stile di vita. Il rischio individuale di ASCVD (Malattia Cardiovascolare Aterosclerotica) è determinato, quindi, non solo dal numero, ma anche dall’entità dei fattori di rischio CV e dal periodo di esposizione a ta i fattori di rischio.

Riassumiamo le nuove indicazioni:

Rischio altissimo (rischio di morte a 10 anni≥ 10%

Per i pazienti a rischio altissimo tra i quali rientrano i pazienti con anamnesi positiva per ASCVD, diabetici con danno d’organo, pazienti con insufficienza renale cronica severa, pazienti con ipercolesterolemia familiare-quindi con rischio mortalità CV a 10 anni ≥ 10% – l’indicazione è di ridurre il colesterolo LDL di almeno il 50% rispetto ai livelli di base sia in prevenzione primaria [classe I, livello evidenza C] sia secondaria [I, A] e, contemporaneamente, adottare un obiettivo di C-LDL< 55 mg/dL (<1,4 mmol/L).

Rischio altissimo con secondo evento vascolare entro 2 anni dal primo

Per i pazienti ad altissimo rischio che hanno avuto un secondo evento vascolare entro i 2 anni dal primo, (Very very High risk) durante la terapia con statina al dosaggio maggiore tollerabile, c’è indicazione a ridurre LDL < 40 mg/dL (1 mmol/L) [I, A].

Rischio alto (rischio di morte a 10 anni ≥ 5% ma < 10%)

In questi pazienti c’è indicazione a ridurre di almeno il 50% i valori di LDL rispetto alla base ed adottare un obiettivo di LDL< 70 mg/dL (1,8 mmol/L) [II, A].

Rischio moderato (rischio di morte a 10 anni >1% ma <5%)

L’indicazione è raggiungere valori di LDL < 100 mg /dL (2,6 mmol/L) [II C].

Rischio basso (rischio di morte a 10 anni <1%)

Le indicazioni non sono cambiate, conservando il consiglio di ridurre le LDL sotto i 116 mg/dL (3 mmol/L) [II B, A].

 

L’ unica eccezione a questi target cosi severi è l‘anziano di età  >75 anni in prevenzione primaria per il quale si possono usare anche target meno stringenti. La riduzione dei valori target. Le Linee Guida precedenti consigliavano un target di 1.8 mmol/L oppure una riduzione del 50%.  le Linee Guida attuali impongono un target di 1.4 mmol/L associato ad una riduzione del 50%, in modo da utilizzare il target che comporta una maggiore riduzione della colesterolemia a seconda dei valori di partenza. Il suggerimento più innovativo consiste nel rimuovere la distinzione tra prevenzione primaria e secondaria, poiché è evidente che i benefici della terapia con ipolipemizzanti portano un vantaggio ad entrambe le classi di pazienti. Infatti, ciò che veramente fa la differenza non è il tipo di prevenzione da attuare, ma la classe di rischio CV: i pazienti che hanno già avuto un evento CV sicuramente presenteranno un rischio più alto, ma anche un paziente con anamnesi negativa per eventi CVpuò essere comunque ad alto rischio.

I farmaci utilizzati e le statine ad alte dosi

Si rende necessario utilizzare tutto l’armamentario farmacologico disponibile tra statine, ezetimibe ed inibitori PCSK9, aumentando la dose oppure associando le varie classe di farmaci se non si è raggiunto il target dopo 4-6 settimane. Per una riduzione massiva del colesterolo non sono stati rilevati effetti avversi; per quanto riguarda le statine, queste raramente causano danno muscolare (miopatia o rabdomiolisi), mentre è comune una generale “intolleranza” che può essere gestita con riduzione del dosaggio, sospensione provvisoria o passaggio ad altra statina. Solo in donne in pre-menopausa le statine non sono raccomandate, salvo per le pazienti che assumono la pillola anticoncezionale, soprattutto perché non è noto se presentino effetto teratogeno. Sulle raccomandazioni del RECUCE-IT, per pazienti ad alto rischio con livelli di trigliceridi compresi tra 135-499 mg/dL già in trattamento con statine, si raccomanda dosaggio dei trigliceridi ed uso di EPA (ac. eicosapentaenoico) ad elevato dosaggio.(2)

Imaging e laboratorio per la stratificazione del rischio CV

Al fine di individuare i pazienti ad altissimo rischio CV, per la prima volta compare l’indicazione ad effettuare dei nuovi esami come la coro-TC con il calcolo del CAC (coronary artery calcium, che quando basso, esclude l’alto rischio.) Si completa il work-up con eco color Doppler dei vasi epiaortici o degli arti inferiori. Il dosaggio dell’APO B può essere utile nei soggetti con trigliceridi elevati, diabete ed obesità che presentino bassi livelli di C-LDL, che potrebbero portare a sottostimare il rischio CV. Per chiarire ulteriormente l’aggressività del management nei valori borde line o nei pazienti con anamnesi positiva per morte CV in giovane età, si dovrebbe dosare a tutti, intorno ai 40 anni, la Lp(a) (lipoproteina a piccola), nell’ottica di individuare i soggetti ad alto rischio CV.  F. Mach, co-presidente della commissione per le nuove LG, ha aggiunto che non basta essere efficaci nell’individuare i pazienti a rischio e nell’iniziare la terapia, ma serve anche lo stretto follow up per evitare l’abbandono della terapia (soprattutto quella con statine).

In conclusione, oltre alla riduzione massiva dei valori di colesterolemia, le nuove LG si affidano alle indagini di imaging (quali CoroTC ed ecoDoppler dei tronchi sovraortici) e agli esami laboratoristici con misurazione di biomarker come la  Lp(a) che potrebbero portare a galla una nuova coorte di pazienti fino ad ora non captata con screening più superficiali. Le LG, inoltre, pongono un punto fermo sull’importanza della terapia e sull’affidabilità delle statine in quanto le reali intolleranze sono esigue. Non da ultimo, finalmente, si pone l’attenzione sul lungo periodo sottolineando l’importanza della valutazione dell’aderenza alla terapia.

Riferimenti bibliografici

(1) Mach F. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The task force for the management of dyslipidaemias of European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2019, 00,1-78

(2)  Deepak L. et al for the REDUCE-IT Investigator: “Cardiovascular Risk reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia”. N Engl J Med 2019; 380:11-22

 

Testo visionato ed approvato per la pubblicazione online da: Prof. Renato Nami, Docente FR di Cardiologia, Università degli Studi di Siena.

UPDATE cardiologia 2023

Gianluca Belletti

Responsabile Servizio di Cardiologia Unità Operativa Polispecialistica Ravenna 33

Questo è stato un anno di importanti novità, studi clinici, spunti di riflessione su tematiche che spaziano dalla cardiopatia ischemica, alle cardiomiopatie, alle valvulopatie, all’elettrofisiologia e sono state presentate al recente congresso europeo di Amsterdam nuove linee guida (diabete, sindrome coronarica acuta, endocardite infettiva, cardiomiopatie). Riguardo l’endocardite infettiva ad esempio, se non ci sono state novità (rispetto alle precedenti, in merito ai fattori di rischio cardiaci

(pregressa endocardite, valvulopatie, protesi valvolari, presenza di cateteri arteriosi o centrali) e non cardiaci (immunosoppressione, pazienti tossicodipendenti che si iniettano droghe, recenti procedure odontoiatiche o chirurgia, ospedalizzazioni o emodialisi), sono stati revisionati e schematizzati i criteri maggiori di diagnosi di laboratorio di endocardite quale il riscontro di lesioni valvolari, perivalvolari, periprotesiche (vegetazioni) mediante una delle seguenti metodiche di imaging (ecocardiogramma transtoracico, EcoTE, Tac cardiaca, Tac Pet). Una delle novità più importanti è sicuramente la possibilità di passare alla terapia endovena e orale a domicilio dopo 10 giorni di terapia endovena ospedaliera, previa esecuzione di ecocardiogramma transesofageo. Tale passaggio si può effettuare solo se il paziente è clinicamente stabile e se vi è a casa un’assistenza idonea. In merito al trattamento chirurgico, le nuove LG rimane in classe 1 A l’intervento in emergenza /urgenza dell’endocardite su valvola nativa o protesica con insufficienza valvolare acuta in caso di shock cardiogeno o edema polmonare. L’intervento chirurgico urgente è anche raccomandato (I B) in caso di infezioni non controllate ed in caso di endocarditi con vegetazioni persistenti più grandi di 10 mm, dopo 1 o più episodi embolici nonostante appropriata terapia antibiotica. Tema su cui si dibatte e mai completamente risolto è quello delle ostruzioni coronariche croniche, condizione che coinvolge fino al 10% degli infarti miocardici ST sopralivellato e fino al 18% delle coronarografie). Tale condizione impatta significativamente in negativo sulla prognosi fin da subito, come dimostra il registro, pubblicato quest’anno comprendente 12928 pazienti sottoposti a PTCA di ostruzioni croniche. I concetti che devono guidare la decisione di procedere a rivascolarizzazione sono la presenza di ischemia, la funzione sistolica del ventricolo sinistro e l’eventuale riduzione del rischio aritmico derivante dal ripristinare il flusso in quella determinata area miocardica. Gli studi randomizzati esistenti non hanno concluso nulla (verosimilmente perché studi con un numero di pazienti limitato, basso potere statistico e con alta percentuale di cross-over tra PTCA e terapia medica). In conclusione, la rivascolarizzazione di un’ostruzione cronica deve essere guidata dai sintomi e nel caso eseguita da operatori esperti. Altro argomento su cui in questo anno si è discusso molto è la consulenza cardiologica nella chirurgia non cardiaca. A partire dalle LG del 2022 è stata sottolineata l’importanza del calcolo del rischio di eventi cardiovascolari utilizzando una serie di scores: il più utilizzato dei quali è il Lee Cardiac risk score. Molto interessanti sono la possibilità di predire eventi cardiovascolari con l’esecuzione di coroTC prima di un intervento chirurgico, il valore prognostico di un incremento dei valori di troponina nel post-operatorio e gli effetti favorevoli di un trattamento personalizzato e potenziato dell’ipertensione arteriosa. Riguardo alla gestione della duplice terapia antiaggregante in paziente con recente IMA e stent, se vi è un alto rischio trombotico e/o è trascorso meno 1 mese dalla PTCA o meno di tre mesi dall’IMA (in presenza di alto rischio emorragico), se possibile si rinvia l’intervento chirurgico altrimenti le linee guida consentono l’impiego di cangrelor (inibitore P2Y12 endovena). A proposito di fibrillazione atriale quest’anno ci si è soffermati sull’inquadramento diagnostico che non può prescindere da una completa ed accurata ecocardiografia (speckle tracking ed eco 3 D) per definire anatomia, geometria e funzione dell’atrio e del ventricolo sinistro e per identificare le cause della fibrillazione atriale stessa. Ciò poiché i pazienti con ridotta funzione atriale sinistra hanno una più alta percentuale di fibrosi e rimodellamento, più alto rischio di eventi cardioembolici, più elevata possibilità di sviluppare fibrillazione atriale dopo un intervento cardiochirurgico e più elevata possibilità di recidiva dopo ablazione o cardioversione. Nelle linee guida del 2020, l’ablazione della fibrillazione atriale persistente o parossistica (paziente sintomatico) è in classe 2A, in classe I in caso di insuccesso della terapia medica, segni di scompenso cardiaco ed FE ridotta. Lo studio Castle-AF ha documentato un significativo vantaggio clinico dell’ablazione nei pazienti con scompenso cardiaco con riduzione sia dei ricoveri per peggioramento dello scompenso e che della mortalità per tutte le cause e sta per essere pubblicato su JACC uno studio su 2000 pazienti che mette in evidenza che i risultati, in termini prognostici, dell’ablazione si hanno se la stessa viene effettuata prima possibile entro i primi 3 anni dalla diagnosi. È stato sottolineato e confermato che è essenziale la profilassi degli eventi trombotici con terapia anticoagulante (preferibilmente NOAC) nei pazienti con fibrillazione atriale ed elevato rischio embolico, includendo anche il paziente anziano e fragile (come mostrano diversi registri, l’ultimo dei quali l ETNA-AF per edoxaban). La chiusura percutanea dell’auricola di sinistra è attualmente una procedura disponibile, consolidata e sicura in mani esperte, per ridurre il rischio di ictus nei pazienti con controindicazione alla terapia anticoagulante ad elevato rischio emorragico. È ormai riconosciuta la possibilità di identificare episodi più o meno prolungati di aritmie con dispositivi elettronici (tipo Apple Watch), capacità che in precedenza veniva riconosciuta solo ai device (PM e AICD). Tra le novità troviamo anche la definizione del rischio cardioembolico degli AHRE (episodi di tachiaritmia atriale con frequenza maggiore di 190/min); nel 2023 è stato pubblicato lo studio NOAH-AFNET 6 che ha randomizzato 2500 pazienti con AHRE ad edoxaban o placebo. Età media elevata, CHADS 2 VASC medio di 4, endpoint di stroke e morte cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto prematuramente per futilità: nessuna differenza significativa riguardo gli endpoint primari e un trend di incremento dei sanguinamenti. Molto importanti le novità riguardanti lo scompenso cardiaco, in particolar modo lo scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata: confermata l’importanza della terapia con glifozine anche in questo gruppo di pazienti (lo studio EMPEROR-Preserved del 2021ha mostrato una riduzione significativa nei pz con FE > 40% dell’endpoint primario morte cardiovascolare ed ospedalizzazione per scompenso); analogia di risultati sulla stessa categoria di pazienti nello studio DELIVER del 2022 Le glifozine (empa e dapaglifozin) sono quindi state inserite in classe IA nell’update delle linee guida presentate all’ultimo congresso ESC ad Amsterdam) sia nei pazienti con scompenso cardiaco a funzione sistolica preservata che lievemente ridotta. È stato presentato lo studio Victoria (5000 pazienti NYHA II, III e IV con FE < 45% sull’uso del vericiguat vs placebo nei pazienti con scompenso in peggioramento (un episodio di riacutizzazione entro 3 mesi); il vericiguat, stimolatore diretto di cGMP, produce riduzione dello stress ossidativo e miglioramento endoteliare e vascolare a livello cardiaco e periferico; lo studio ha mostrato, a 10,8 mesi di FU medio, una significativa riduzione dell’endpoint primario (morte CV ed ospedalizzazione per scompenso). Nell’update linee guida del 2023 l’impiego di vericiguat è in classe 2 B. sono stati citati nell’armamentario terapeutico dello scompenso cardiaco avanzato anche il Patiromer (chelante del potassio: studio Diamond) per il trattamento dell’iperkaliemia nei pazienti con scompenso cardiaco a FE ridotta e la terapia con ferro endovena nei pazienti sintomatici con scompenso cardiaco ed FE ridotta per alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita (classe I A) e per ridurre il rischio di ospedalizzazione (classe 2a A). Le modalità di titolazione dei 4 capisaldi terapeutici dello scompenso cardiaco (ARNI, BB, SGLT2 ed MRA) sono state valutate nello studio Strong-HF (1078 pazienti con scompenso cardiaco acuto); la documentazione di maggiore efficacia della titolazione rapida ed intensiva ha portato ad una modifica delle linee guida in cui compare in classe I A una strategia di titolazione rapida ed intensiva dei farmaci prima della dimissione e nel primo follow-up che porti ad avere in terapia i 4 farmaci al massimo dosaggio tollerato in 6 settimane (senza peraltro un ordine fisso nell’iniziare uno o l’altro farmaco). Relativamente alla terapia ipolipemizzante è stata sottolineata l’importanza di  raggiungere prima possibile i target terapeutici di LDL; lo studio EPIC-STEMI ha mostrato che gli inibitori del PCS K9 permettono di raggiungere i livelli target di LDL nella maggior parte dei pazienti a rischio elevato (alirocumab 150 mg somministrato precocemente ha determinato una riduzione del 73% dei livelli di LDL). La strategia step-wise, per quanto razionale, è fortemente limitata nella sua efficacia da aspetti clinici, organizzativi e normativi; Occorre calcolare all’ingresso la distanza dal target (LDL basale- LDL target/LDL basale x 100) e utilizzare il fast-track alla dimissione in modo da garantire una maggiore probabilità di raggiungere i livelli raccomandati di LDL. Molto interessanti le novità introdotte dalle nuove linee guida ESC sulle cardiomiopatie. L’approccio metodologico basato sulla conoscenza e l’uso di red flags cardiache e non cardiache ha determinato un incremento di prevalenza delle cardiomiopatie rispetto a quanto si credeva in passato. La diagnosi eziologica è ormai imprescindibile perche’ la terapia specifica è disponibile in moltissime cardiomiopatie con considerevole impatto sulla prognosi. Viene stressata l’importanza del sospetto clinico (considerare l’ipotesi cardiomiopatia ipertrofica in caso di spessore ventricolare sinistro maggiore o uguale a 15 mm in qualsiasi segmento miocardico non spiegato solamente da condizioni di carico oppure uno spessore ventricolare sinistro di 13-14 mm associato a familiarità, genetica, anomalie ECG). Relativamente alla terapia della cardiomiopatia ipertrofica gli studi di fase III EXPLORER HCM e VALOR HCM hanno documentato gli effetti benefici di mavacanten (primo inibitore diretto della miosina cardiaca), già approvato dagli stati membri dell’unione europea. L’incidenza e prevalenza dell’amiloidosi (soprattutto nelle forme wild-tipe) sono state nettamente incrementate dall’uso di “red flags” (red flags clinici: tunnel carpale bilaterale, stenosi spinale lombare, disfunzione autonomica; red flags ECG: bassi potenziali e pattern tipo “pseudo infarto”, sproporzione tra ispessimento all’ecocardiogramma e bassi potenziali). Alla diagnostica di I livello seguono esami di II livello: RMN cardiaca, scintigrafia ossea e test ematologici per identificare il meccanismo etiopatogenetico. Relativamente alle possibilità terapeutiche oltre alla terapia già in uso (tafamidis, farmaco che stabilizza e blocca il tetramero responsabile della malattia) sono in corso studi con farmaci che sfruttano altri meccanismi d’azione (silenziatori del gene responsabile, oppure agenti che degradano le fibrille di amiloide). Tra questi ultimi il patisiran (acido ribonucleico che degrada specificamente il mRNA della transiretina), testato nello studio di fase 3 Apollo study con risultati promettenti (riduzione dello spessore del setto all’eco, miglioramento del GLS e del rilascio dei biomarkers).

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