Cosimo Stefanio
Specialista in Cardiologia
Studio Cardiologico Oretti – Bologna

Nell’estate 2023 la Società Europea di Cardiologia (ESC) ha pubblicato un aggiornamento delle linee guida sullo scompenso cardiaco acuto e cronico, focalizzato sulla terapia. Il documento formula alcune nuove raccomandazioni tenendo conto dei risultati di alcuni importanti trial clinici e di meta-analisi resisi disponibili dopo la pubblicazione dell’ultima versione delle linee guida nel 2021.
L’update delle linee guida 2021 consacra il ruolo degli inibitori del co-trasportatore 2 di sodio-glucosio (SGLT2) nella terapia dello scompenso cardiaco (SC). Per quanto riguarda lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) l’update ha confermato le raccomandazioni del 2021 mentre, dopo la pubblicazione degli studi EMPEROR-Preserved e DELIVER, ha esteso la raccomandazione degli SGLT2i per ridurre la mortalità cardiovascolare e le ospedalizzazioni in classe I con livello di evidenza A anche allo scompenso cardiaco con frazione di eiezione lievemente ridotta (HFmrEF) e preservata (HFpEF). Nell’EMPEROR-Preserved l’endpoint primario era rappresentato da morte cardiovascolare e ospedalizzazione per SC e nel DELIVER da morte cardiovascolare e aggravamento dello SC. La successiva metanalisi ha confermato una riduzione del 20% dell’endpoint primario e del 26% delle riospedalizzazioni per SC, statisticamente significativa, mentre la riduzione del 12% della mortalità cardiovascolare non raggiunge la significatività statistica. Per la prima volta un trattamento farmacologico si dimostra in grado di ridurre l’endpoint combinato mortalità cardiovascolare e riospedalizzazione per SC nell’HFpEF. I risultati degli studi sugli SGLT2i sono stati veramente sorprendenti e non possono essere giustificati soltanto dall’effetto glicosurico ottenuto con l’inibizione dei recettori SGLT2i del nefrone prossimale. Nel 2023 sono state pubblicate diverse analisi che hanno cercato di spiegare quali meccanismi, sia a livello renale che miocardico, possano essere responsabili della loro efficacia in tutto lo spettro dello SC. È stato dimostrato che i recettori SGLT sono presenti anche a livello miocardico dove svolgono il ruolo di modulatori del metabolismo cardiaco che è alterato nella cardiomiopatia diabetica.
L’uso degli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i) è inoltre raccomandato anche nei pazienti con malattia renale cronica e diabete di tipo 2, per ridurre il rischio di insufficienza cardiaca. Le nuove linee guida dell’European Society of Cardiology (ESC) 2023 per la gestione delle malattie cardiovascolari nei pazienti con diabete nascono per affrontare il fatto che i pazienti con diabete di tipo 2 hanno un rischio più di due volte maggiore di sviluppare malattie cardiovascolari rispetto a coloro che non hanno il diabete. Per i pazienti con coesistenza di diabete e malattie cardiovascolari, le raccomandazioni sono state riviste in seguito ai risultati di grandi studi clinici.
Le linee guida ora raccomandano l’uso degli inibitori SGLT2i e/o degli agonisti del recettore del GLP-1 per ridurre il rischio di infarto miocardico e ictus in tutti i pazienti con diabete e malattie cardiovascolari, indipendentemente dal controllo glicemico e dalla terapia glicemica. Le linee guida forniscono anche raccomandazioni specifiche per la gestione dello scomepenso cardiaco nei pazienti con diabete, sottolineando l’importanza dello screening per i segni e i sintomi di questa condizione. Raccomandano l’uso degli inibitori SGLT2i per ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti con diabete. Nonostante i progressi nella prevenzione del rischio cardiovascolare e una tendenza alla riduzione del rischio cardiovascolare complessivo, gli individui con diabete mellito (DM) rimangono ancora ad alto rischio di malattia cardiovascolare (CVD). Le azioni dei farmaci innovativi, sia i co-trasportatori sodio glucosio di tipo 2 a livello renale (SGLT2i), sia gli agonisti del glucagone-like peptide 1 (GLP-1RA) inducono non solo la riduzione della glicemia ma producono anche numerosi effetti extra-glicemici positivi sia sulla malattia cardiovascolarie sia sullo scompenso cardiaco. Tali effetti risultano essere pertanto significativamente benefici anche in soggetti non diabetici. Le evidenze di questi effetti extra glicemici nei pazienti non diabetici sono particolarmente numerose per quanto riguarda gli SGLT2i, mentre sono più flebili per i GLP-1RA. Gli agonisti del GLP-1 esplicano numerosi effetti extra-glicemici: questi si ripercuotono positivamente a livello del sistema cardiovascolare. Tra le azioni positive di questa classe di farmaci sono da ricordare la loro capacità di normalizzare la funzione endoteliale, stabilizzare la placca aterosclerotica e aumentare l’angiogenesi. Analogamente agli SGLT2i, i GLP-1RA sono in grado di ridurre la rigidità arteriosa e la infiammazione di basso grado. Un’azione peculiare dei GLP-1RA è l’inibizione dell’aggregazione piastrinica, molto probabilmente legata alla capacità di questi farmaci di stimolare la sintesi di nitrossido a livello piastrinico. La loro capacità di indurre un significativo calo di peso si associa ad una riduzione delle comorbidità legate all’obesità e a una riduzione di futuro scompenso cardiaco. Il legame tra farmaci GLP-1RA e scompenso cardiaco è stato oggetto di numerosi studi e ricerche.
Tuttavia, non è ancora noto se i GLP-1RA siano in grado di migliorare gli outcomes nei pazienti con scompenso cardiaco. A tale proposito sono stati recentemente presentati (ACC 2024; J Am Coll Cardiol. 2024 Apr, 83 (13 Supplement) 391) i risultati di una review e di una meta-analisi di studi randomizzati e controllati (RCT) che confrontano la terapia con GLP-1 RA con placebo in pazienti con scompenso cardiaco cronico, indipendentemente dalla frazione di eiezione. Sono state effettuate ricerche sistematiche su PubMed, Embase e LILACS.Sono stati inclusi un totale di nove studi randomizzati comprendenti 8.170 pazienti, di cui 4.040 (49,4%) sono stati trattati con GLP-1 RA (semaglutide, dulaglutide, liraglutide, albiglutide o exenatide). I farmaci GLP-1 RA hanno migliorato significativamente la distanza nel test del cammino di sei minuti (6-MWT) (MD 18,73 metri; IC 95% 9,24-28,22). La perdita di peso è stata maggiore nei pazienti trattati con GLP-1 RA (MD -1,62 kg; IC al 95% -2,36, -0,89). Non sono state riscontrate differenze significative per eventi di HF (RR 0,33; IC 95% 0,04-2,81), mortalità (HR 0,95; IC 95% 0,72-1,24), esito composito di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico o ictus (HR 0,89; IC 95% 0,75-1,05), livelli di NT-ProBNP (MD -140,31 pg/mL; 95% CI -315,45, 34,83) e variazione della frazione d’eiezione ventricolare sinistra (MD -0,38%; 95% CI -0,79, 0,03). In questa meta-analisi la terapia con GLP-1 RA era associata ad un miglioramento dello stato funzionale nel test del cammino dei 6 minutti (6MWT), rispetto al placebo. Sono, tuttavia necessari ulteriori studi per determinare il beneficio clinico del GLP-1 RA nella gestione dello scompenso cardiaco e capire come questi farmaci possono integrare le terapie tradizionali.