Regressione della placca coronarica osservata con Icosapent Ethyl – EVORATE trial

Giuseppe Trisolino – Spec. in Cardiologia, Segretario Regionale ANCE Emilia Romagna

Le statine si sono dimostrate, in modo ormai consolidato, molto efficaci nel ridurre il rischio cardiovascolare (CV) e nel rallentare la progressione dell’aterosclerosi. Il rischio CV, tuttavia, rimane elevato nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e nei pazienti con trigliceridi (TG) elevati nonostante il trattamento statinico massimale.[1] Dopo una serie di studi negativi (ASCEND Engl J Med 2018; VITAL JAMA 2019) per gli omega-3, il REDUCE-IT trial [2] aveva dimostrato, invece, un effetto benefico con alte dosi di acido etilico eicosapentaenoico in una popolazione ad alto rischio cardiovascolare o già portatrice di malattia cerebrovascolare. Il REDUCE-IT, trial randomizzato prospettico, aveva valutato l’effetto del trattamento con acido etilico eicosapentaenoico (EPA) rispetto a placebo e dimostrato, dopo un follow up mediano di 4,9 anni, una riduzione del 23%, altamente significativa (p<0.001), nell’endpoint primario costituito dalla prima manifestazione di un evento CV avverso maggiore (MACE), ovvero uno qualsiasi tra morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, rivascolarizzazione coronarica o angina instabile. Attualmente le LG ESC [3] pongono in classe IIa livello di evidenza B l’uso degli omega 3 nei pazienti ad alto rischio con elevati livelli di TG. L’acido etilico eicosapentaenoico è un acido grasso polinsaturo omega-3 che si ritiene eserciti effetti benefici sulla via aterosclerotica con meccanismi multipli (miglioramenti nell’ossidazione dei lipidi, infiammazione, volume della placca, stabilizzazione della membrana, riduzione dei TG e altri parametri lipidici senza aumentare il colesterolo LDL). [4,5] Ciò ha costituito la premessa per il disegno dello studio Evaporate [6] che aveva l’obiettivo di valutare l’effetto di EPA sulla progressione o regressione delle placche aterosclerotiche attraverso documentazione angiografia con tomografie computerizzate seriate (CCTA). In questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sono stati arruolati 80 pazienti (età 30-80 anni) con aterosclerosi coronarica documentata da CCTA (una o più stenosi angiografiche con restringimento ≥20%), essere in terapia con statine ed eventualmente ezetimibe, avere livelli di trigliceridi (TG) persistentemente elevati e nessuna storia di infarto miocardico, ictus o aritmia pericolosa per la vita nei 6 mesi precedenti e nessuna storia di bypass aorto-coronarico. I pazienti sono stati randomizzati ad acido etilico eicosapentaenoico 4 mg/die o  placebo e seguiti per 18 mesi. I risultati (endpoint primario) hanno dimostrato che l’EPA ha ridotto significativamente il volume della placca a bassa attenuazione, caratteristica della placca ad alto rischio, del 17% dal basale a 18 mesi, mentre nel braccio placebo è stata osservata la progressione del volume della placca. (p = 0,0061). In dettaglio il valore medio al basale per il gruppo in terapia con acidi grassi insaturi era di 1,9 mm³ e di 0,8 mm³ per il gruppo placebo; dopo 18 mesi di terapia sono stati di 1,6 mm³ per entrambi i gruppi, con una riduzione di 0,3mm³ e un aumento di 0,9 mm³ (-17% e +109%). Le variazioni del volume delle diverse tipologie di placca tra i gruppi sono rimaste significative anche quando aggiustati per età, sesso, stato del diabete, ipertensione e valori di trigliceridi al basale. Solo le placche calcificate non hanno mostrato una differenza significativa tra i gruppi nella analisi multivariata. Questi risultati possono aiutare a spiegare i benefici cardiovascolari rilevati con acido etilico eicosapentaenoico nello studio REDUCE-IT. In conclusione l’EVAPORATE è il primo studio disegnato, in una popolazione con TG persistentemente elevati, per la valutazione dell’efficacia dell’EPA, in aggiunta alla terapia con statine, sulle variazioni delle caratteristiche della placca coronarica, utilizzando la CCTA. L’EVAPORATE fornisce dati importanti per chiarire ulteriormente i significativi vantaggi clinici e l’utilità dell’acido etilico eicosapentaenoico nel REDUCE-IT. Gli autori sostengono che “il motivo principale del beneficio di questa molecola non è probabilmente dovuto alla riduzione dei livelli di trigliceridi, ma sembra che possa giovare ai pazienti a causa della sua attività antiossidante e antinfiammatoria”. Ovviamente queste e altre azioni devono essere ulteriormente chiarite per comprendere i principali meccanismi responsabili dei benefici dell’acido etilico eicosapentaenoico.

Riferimenti

1) Fan W, Philip S, Granowitz C. et al. Hypertriglyceridemia in statin-treated US adults: the National Health and Nutrition Examination Survey. J Clin Lipidol 2019;13:100–108.

2) Bhatt DL, Steg PG et al REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11–22.

3) 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal (2020) 41, 111188

4) Patel AA, Budoff MJ. Effects of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on lipoproteins in hypertriglyceridemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2016;23:145–149

5) Lakshmanan S, Shekar C. et al  Association of high-density lipoprotein levels with baseline coronary plaque volumes by coronary CTA in the EVAPORATE trial. Atherosclerosis 2020; 305:34–41

6) Budoff MJ, Et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial, European Heart Journal, (2020) 00, 1–8 doi:10.1093/eurheartj/ehaa652