Inibitori SGLT2 nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta: meta-analisi degli studi EMPEROR-Reduced e DAPA-HF

Giuseppe Trisolino – Spec. in Cardiologia, Segretario Regionale ANCE Emilia Romagna

Nonostante l'accelerazione dei progressi nell'identificazione nuove opzioni terapeutiche per lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), i pazienti continuano a presentare elevati rischi residui di mortalità prematura e frequenti riospedalizzazioni. [1] Due ampi studi clinici, il DAPA-HA (Dapagliflozin sull'incidenza di morte per causa CV o peggioramento dello scompenso cardiaco in pazienti con insufficienza cardiaca cronica) [2] e lo EMPEROR- Reduced (Empagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con frazione di eiezione ridotta) [3], hanno dimostrato che l'inibizione di SGLT2 nei pazienti con scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta con o senza diabete di tipo 2 migliora gli esiti cardiovascolari. Questi studi hanno mostrato una riduzione significativa dell'endpoint primario combinato di rischio di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per SC. Nessuno degli studi, però, era stato concepito per valutare adeguatamente gli effetti del trattamento sugli esiti secondari, come morte cardiovascolare, mortalità per tutte le cause o eventi renali avversi gravi oppure per caratterizzare gli effetti in sottogruppi clinicamente importanti. E’stata recentemente pubblicata una meta-analisi prespecificata volta a valutare gli effetti e la sicurezza del trattamento con SGLT2 su morte CV, ospedalizzazione per scompenso cardiaco, esiti renali ed effetti clinici su sottogruppi di pazienti con HFrEF con o senza diabete mellito tipo 2 utilizzando i dati tratti da DAPA-HF ed EMPEROR-Reduced. Sono stati inclusi nella meta-analisi 8474 pazienti con HFrEF sintomatico con LVEF ≤ 40%, con o senza diabete di tipo 2. I pazienti arruolati nello studio DAPA-HF avevano una LVEF più alta rispetto ai pazienti nello studio EMPEROR-Reduced (~ 31% vs ~ 27%, rispettivamente), livelli di NT-proBNP più bassi (~ 1440 vs ~ 1900 pg/mL, rispettivamente) e livelli di eGFR più elevati (~ 66 vs ~ 62 mL/min/1,73 m², rispettivamente). Il tempo mediano di follow-up nel DAPA-HF è stato di 18 mesi e 16 mesi in EMPEROR-Reduced. L'endpoint primario predefinito nella meta-analisi era il tempo per la morte per tutte le cause. L’outcome secondario renale era un’insufficienza renale in stadio terminale (ESRD, definita come eGFR < 15 ml / min per 1,73 m², dialisi cronica o trapianto renale) o morte renale. I sottogruppi predefiniti erano: diabete mellito tipo 2, sesso, trattamento con inibitori del recettore dell'angiotensina e della neprilisina (ARNI), classe NYHA II o III-IV, razza, età (≤ 65 o > 65 anni), storia di ospedalizzazione per SC, eGFR <60 o ≥60 mL / min / 1,73 m², BMI <30 ≥30 kg / m² e regione (Nord America, America Latina, Europa o Asia). Questo ultimo sottogruppo è stato aggiunto post-hoc per determinare se gli effetti del trattamento osservati sulla razza riflettevano i risultati nella regione del sottogruppo. Tra 8.474 pazienti combinati da entrambi gli studi, l'inibizione di SGLT2 ha ridotto significativamente il rischio di mortalità per tutte le cause del 13% (HR 0,87, IC 95%: 0,77-0,98, p= 0,018) e morte CV con il 14% (HR 0,86, IC 95%: 0,76-0,98, p = 0,027), rispetto al placebo. Il trattamento con SGLT2 ha determinato una riduzione del 26% del rischio combinato di morte CV o prima ospedalizzazione per SC (HR 0,74, IC 95%: 0,68-0,82, p<0,0001), una riduzione del 25% del rischio di ricovero iniziale e ricorrente per SC o morte CV (HR 0,75, IC 95%: 0,68-0,84, p<0,0001) e diminuzione del 31% nella prima ospedalizzazione per SC (HR 0,69, IC 95%: 0,62-0,78, p<0,0001). Il rischio del composito di eventi renali è stato ridotto del 38% (HR 0,62, IC 95%: 0,43-0,90, p=0,013). Non sono state riscontrate differenze negli effetti del trattamento per diabete, sesso, terapia ARNI, età, anamnesi di ospedalizzazione, eGFR e sottogruppi BMI. Una significativa interazione è stata trovata per la classe funzionale NYHA. Gli HR raggruppati per i pazienti della classe NYHA II differivano significativamente dai pazienti della classe NYHA III-IV (HR 0,67, IC 95%: 0,59-0,76 vs HR 0,87, IC 95%: 0,75-1,01, rispettivamente, p= 0,0087). Sono state trovate differenze di trattamento anche per la razza (bianco vs nero e asiatico, p= 0,0063) e la regione (Europa vs Nord America, America Latina e Asia, p= 0,037). Non è stata osservata alcuna eterogeneità tra i due trattamenti all'interno di uno specifico sottogruppo. Entrambi gli inibitori SGLT2 sono stati ben tollerati e non sono stati osservati differenze per gli eventi avversi tra i gruppi SGLT2 e placebo. In conclusione, la meta-analisi degli studi DAPA-HF e EMPEROR-Reduced ha rivelato che l'inibizione di SGLT2, combinata con la cura standard per lo scompenso cardiaco nei pazienti con HFrEF [56], ha ridotto la mortalità per tutte le cause e la morte CV, l'ospedalizzazione per SC e gli eventi renali avversi gravi, senza alcuna eterogeneità tra i due studi. Le riduzioni del rischio erano indipendenti dal trattamento con T2DM, sesso, età o ARNI.

Riferimenti

1) Shah K S 1, Xu H. et al. Heart Failure With Preserved, Borderline, and Reduced Ejection Fraction: 5-Year Outcomes. J Am Coll Cardiol. 2017 Nov 14;70(20):2476-2486. doi: 10.1016/j.jacc.2017.08.074.

2) John J.V. McMurray,  Scott D. Solomon et al. for the DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019; 381:1995-2008 DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

3) Milton Packer, Stefan D. Ankeret et a.l for the EMPEROR-Reduced Trial Investigators.  Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020; 383:1413-1424 DOI: 10.1056/NEJMoa2022190

4) Zannad F, Ferreira J.P. et. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials THE LANCET 2020 SEP 19;396:819-829. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31824-9.

5) European Heart Journal, Volume 37, Issue 27, 14 July 2016, Pages 2129–2200, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw128