AUGUSTUS Trial

A cura di  Dr.ssa Liuba Fusco, Specialista in Cardiologia (Bologna) – Dr.ssa Anna Pontarin, Medico in formazione Specialistica in Geriatria (Padova)

Nel complicato campo decisionale della terapia antitrombotica è stato compiuto un importante passo in più con i risultati dell’atteso studio AUGUSTUS, presentato in questa edizione dell’ACC Annual Meeting 2019 da Renato D. Lopes del Duke Clinical Research Institute e pubblicato sul New England Journal of Medicine (1). Si tratta di uno studio randomizzato e multicentrico che, grazie al disegno multifattoriale 2×2, ha permesso di indagare due regimi terapeutici consistenti nel doppio confronto tra Apixaban e inibitori della vitamina K (VKA) e tra aspirina (ASA) e placebo, in maniera indipendente, nei pazienti con fibrillazione atriale e sindrome coronarica acuta o con indicazione ed eseguire angioplastica coronarica (PCI), testandone efficacia e sicurezza. Con il primo confronto si è rilevata la superiorità dell’Apixaban nei confronti del Warfarin (VKA) per quanto riguarda la riduzione degli eventi emorragici (Apixaban vs Warfarin: hazard ratio [HR] 0,69, intervallo di confidenza [IC] 95%, 0,58-0,81; P<0,001 sia per non inferiorità che per superiorità), mentre con la seconda randomizzazione si è evidenziato che l’aggiunta alla terapia di aspirina rispetto al solo placebo comporta un aumento dei sanguinamenti. Lo studio si conclude quindi evidenziando l’importanza della valutazione del caso singolo, rimettendo al medico la scelta terapeutica.

Nello specifico, l’endpoint primario era rappresentato dai sanguinamenti maggiori definiti secondo la classificazione della International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) o sanguinamenti non maggiori ma clinicamente significativi (CRNM). L’endpoint secondario era rappresentato da morte e ospedalizzazione e da morte ed eventi ischemici (stroke, IMA, trombosi dello stent, rivascolarizzazione urgente). Sono stati randomizzati 4614 soggetti affetti da fibrillazione atriale e ricoverati per SCA, di cui il 38,8% (la maggior parte) trattati con PCI in elezione, il 37,3% sottoposti a PCI ed il 23,9% trattati con terapia medica, a ricevere regimi terapeutici indipendenti secondo un disegno fattoriale 2×2:

1) Randomizzazione 1:1 ad Apixaban 5 mg BID (ridotta a 2,5 mg BID se età≥ 80 anni, peso ≤60Kg e creatininemia ≥1,5 mg/dL) o antagonista della vit K (AVK) secondo l’INR target (2-3)

2) Randomizzazione 1:1 ad aspirina 81 mg/die o corrispondente placebo

Tutti i pazienti assumevano un antagonista del recettore piastrinico P2Y12 (Clopidogrel nel 92,6%, Ticagrelor nel 6,2%, Prasugrel nell’1,1 %). Non è stata rilevata alcuna interazione statisticamente significativa tra i fattori dello studio. La randomizzazione ha avuto inizio a circa una settimana dall’evento acuto (SCA o PCI) e i pazienti in oggetto, seguiti per 6 mesi, presentavano un rischio trombotico moderato con CHA2-DS2-VASC medio di 3.9 e un rischio emorragico altrettanto moderato (HAS BELED 2.9); i criteri di esclusione erano l’anemia severa con emoglobina inferiore a 9 g/L, insufficienza renale severa (creatinina >2,5 mg/dL) e trombocitopenia moderato severa con PLT<1000.000/mm3. La novità dello studio consiste in un approccio differente rispetto ai precedenti come PIONEER AF-PCI (2) e RE-DUAL PCI (3), ovvero aver testato in modo diretto i due anticoagulanti Apixaban e AVK e l’antiaggregante rispetto al placebo.

Fattore 1, Anticoagulante: Apixaban (5 mg bid con riduzione a 2,5 mg bid se almeno due condizioni tra età ≥80 anni, peso ≤60 kg e creatininemia ≥1,5 mg/dL) Vs AVK con INR tra 2 -3. Si è dimostrata la superiorità dell’Apixaban sia nel ridurre del 31% i sanguinamenti maggiori secondo la classificazione ISTH (HR 0,64, IC 95% 0,47-0,86) sia su quelli non maggiori ma clinicamente rilevanti (HR 0,69, IC 95% 0,57-0,84), compresa una riduzione numerica delle emorragie intracraniche (HR 0,39, IC 95% 0,14-1,12). Per quanto riguarda l’efficacia, pur non essendoci differenza negli eventi ischemici cardiologici (non si sono rilevate differenze su Infarto del miocardio, trombosi di stent o rivascolarizzazione urgente), si è assistito ad una riduzione del circa il 50% del rischio di ictus (HR 0,50, IC 95% 0,26-0,97) e una riduzione del 17% sul tasso di ospedalizzazione per tutte le cause (HR 0,83, IC 95% 0,74-0,93).

Fattore 2, Antiaggregante: Randomizzazione a ricevere aspirina 81 mg o placebo. Si è osservato un prevedibile aumento del rischio di sanguinamento doppio rispetto al placebo (HR 1,89, IC 95% 1,59-2,24; P<0,001); l’aumento del rischio riguardava sia i sanguinamenti maggiori (HR 1,70, IC 95% 1,25-2,31) sia sanguinamenti minori ma clinicamente rilevanti (HR 1,93, IC 95% 1,58-2,36). Non si è assistito ad aumentato rischio di emorragia intracranica (HR 0,82, IC 95% 0,32-2,07). L’efficacia si è mostrata rilevante anche se non statisticamente significativa sul rischio di trombosi dello stent (HR 0,52, IC 95% 0,25-1,08). Solo stime, senza una statistica significativa, mostrano una possibile riduzione di circa il 20 % del rischio di IMA e rivascolarizzazione urgente senza efficacia sul rischio di Ictus. Risulta dunque rassicurante la conferma dell’effetto protettivo dell’Apixaban nei confronti dello stroke, ma sempre ricordando che i pazienti sono stati arruolati ad una settimana dall’evento, uno dei periodi di maggiore rischio ischemico, durante la quale avevano assunto aspirina. Lo studio suggerisce che un regime antitrombotico che includa Apixaban con un’eventuale sospensione precoce dell’aspirina può risultare più sicuro nei confronti degli eventi emorragici, quindi riservare una possibile terapia a lungo termine con aspirina soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento con PCI. Le riflessioni suggerite dall’Autore non si concludono quindi con una forma unica per tutti, ma sottolineando l’importanza della valutazione costi- benefici della terapia in base alla storia clinica del singolo paziente.

1. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al; AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2019 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1817083 [Epub ahead of print].
2. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med 2016;375:2423-34.
3. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al; RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017;377:1513-24.